2001年赵立新出演近代史剧《走向共和》 [3]  。2006年参演的历史题材剧《大明王朝1566嘉靖与海瑞》获得第26届中国电视剧飞天奖优秀长篇电视剧三等奖 [4]  。2007年担任年代剧《中国往事》的编剧 [5]  。2009年受邀加盟魔幻神话剧《西游记》[6]  。2010年领衔主演谍战剧《永不消逝的电波》 [7-8]  。2011年出演建党90周年献礼剧《开天辟地》 [9]  ；同年领衔主演历史年代剧《九河入海》 [10]  。2012年领衔主演历史传奇剧《英雄曹操》 [11]  。2014年领衔主演都市家庭剧《婚姻料理》 [12]  。2015年出演古装宫斗剧《芈月传》 [13]  ；同年参演古装仙侠剧《青云志》 [14]  。2016年主演谍战剧《红色福尔摩斯》 [15]  ；6月6日凭借主演的国安反间谍剧《于无声处》获得第22届上海电视节最佳男配角奖 [16-17]  。2017年主演反腐题材剧《纪委书记》；凭借主演的现实情感剧《中国式关系》获得第二届中国电视剧品质盛典年度魅力剧星、第22届华鼎奖百强电视剧最佳男配角奖 [18]  。

2013年参演犯罪悬疑电影《全民目击》 [19]  。2014年8月7日出演的浪漫武侠电影《绣春刀》上映 [20]  。 2015年参演奇幻喜剧电影《重返20岁》 [21-22]  ，同年出演青春电影《少年班》 [23-24]  。2016年主演剧情电影《我不是潘金莲》 [25]  。2017年参演战争歌舞电影《芳华》 [26]  。2018年主演年代剧《远大前程》 [27]  。《中国合伙人2》主演。